J Hematol Oncol：二甲雙胍增強三氧化二砷抑制肝內膽管癌的作用
文章背景簡介
BACKGROUND INTRODUCTION
膽管癌可分為肝內、門周和遠端膽管癌，是高致死率的疾病。肝內膽管癌（ICC）是原發(fā)性肝癌的第二常見類型，近幾十年來，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍內呈上升趨勢。雖然ICC的治療可以采用手術切除、肝移植、全身化療、經動脈化療栓塞（TACE）、射頻消融術等多種方法，但患者的預后仍然很差。
三氧化二砷（As2O3，ATO），是最具商業(yè)價值的砷化合物，同時也是最古老的毒物之一，無臭無味，外觀為白色霜狀粉末，故稱砒霜。研究已經證實ATO在體外和體內都具有抗腫瘤活性，但單獨使用ATO治療并不能使患者獲益，如要達到所需治療劑量，則ATO的毒副作用風險又嚴重限制了臨床應用。因此，需要開發(fā)新的策略來增強ATO的抗腫瘤活性或逆轉耐藥性、減少所需劑量和ATO相關的副作用。
2017年，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院的Sunbin Ling等人在《Journal of Hematology ＆ Oncology》（IF＝7．333，醫(yī)學1區(qū)）發(fā)表了題為“Metformin potentiates the effect of arsenic trioxide suppressing intrahepatic cholangiocarcinoma： roles of p38 MAPK，ERK3， and mTORC1”的文章，對上述問題進行了探究。
02
所用到的主要方法
METHODS
1．細胞培養(yǎng)
2．實時細胞生長監(jiān)測
3．細胞活力檢測
4．細胞周期、凋亡和ROS檢測
5．蛋白質免疫印跡
6．異種移植模型分析
7．免疫熒光
8．TUNEL檢測
03
文章主要內容摘要
ABSTRACT
三氧化二砷（ATO）是一種主要用于治療急性早幼粒細胞白血�。ˋPL）的中藥。對于實體腫瘤，雖然大量研究已經證實ATO在體外和體內都具有抗腫瘤活性，但單獨使用ATO治療并不能取得令人滿意的療效，且當治療需要增加劑量（例如耐藥性）時其毒副作用則又嚴重限制了臨床應用。不過，值得注意的是，當與其他藥物或放射療法聯合使用時，ATO依然還是會顯示出具有可控毒性的治療效果。
二甲雙胍是一種廣泛應用于世界各地的抗II型糖尿病治療藥物，同時也被認為是一種有效的預防和治療癌癥的藥物。2013年，研究顯示二甲雙胍能夠抑制ICC細胞的生長。流行病學研究報告顯示：在糖尿病患者中，使用二甲雙胍可使ICC風險降低60％。此外，研究還發(fā)現二甲雙胍能有效增強ICC細胞對索拉非尼、5－氟尿嘧啶、三氧化二砷（ATO）等化療藥物的敏感性。單用二甲雙胍治療ICC時療效并不算理想，但聯合常規(guī)化療則可提高療效。
結果：二甲雙胍和ATO通過促進細胞凋亡、誘導G0／G1細胞周期阻滯、增加細胞內ROS，協同抑制ICC細胞增殖。二甲雙胍與ATO聯合治療可有效減少ICC異種移植模型中ICC的生長。機制上，抗體陣列分析顯示ERK3在二甲雙胍和ATO處理后CCLP－1細胞中變化最大。蛋白質免疫印跡結果證實，二甲雙胍與ATO可協同抑制mTORC1，活化AMP活化蛋白激酶（AMPK），上調ERK3。二甲雙胍消除了ATO誘導的p38 MAPK的活化，該活性部分依賴于AMPK的活化。應用SB203580或特異性siRNA抑制p38 MAPK，可以在二甲雙胍和ATO聯合處理的ICC細胞中促進mTORC1的失活。p38 MAPK的激活可能是ICC對ATO耐藥的原因。盡管本文中并沒有對p38 MAPK與ERK3之間的關系做出明確的定義，但AMPK是ERK3的一個新發(fā)現的正向調節(jié)因子。EKR3過表達會通過失活mTORC1而抑制ICC細胞增殖，且ERK3的表達與ICC患者預后具有良好的相關性。
結論：二甲雙胍通過調控AMPK／p38 MAPK ERK3／mTORC1通路，增強三氧化二砷敏感，抑制肝內膽管癌。ERK3是一種新的ICC預后預測因子，在ICC中發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用。
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