TLR9激動劑克服PD-1抑制劑的耐藥性
模式識別受體(PRRs)是啟動和維持天然免疫的核心分子,PRRs主要包括TLRs、RGR家族和cGAS-STING等。他們檢測局部感染和/或組織損傷,從而防止全身感染,監(jiān)視惡性細胞產生。在癌癥患者中,對PD-1抑制劑產生積極響應的那些CD8+T細胞浸潤并表達干擾素反應信號(如PD-L1)的腫瘤,I型干擾素反應對誘導抗腫瘤免疫至關重要。
對病毒感染產生I型干擾素的主要天然免疫細胞是漿細胞樣樹突狀細胞(pDC),其表達Toll樣受體7(TLR7)和TLR9,并且經常以失活狀態(tài)存在于腫瘤中。TLR7可被大多數(shù)RNA序列激活,而TLR9則被非甲基化CpG二核苷酸特異性激活,腫瘤內注射TLR激動劑可誘導干擾素反應信號和抗腫瘤CD8+T細胞,從而改善對PD-1抑制劑的耐藥。因此,將TLR9激動劑與經批準的PD-1阻斷療法相結合是靶向癌癥免疫逃避的有效方法。
CpG-A、CpG-B和CpG-C寡核苷酸是三大類TLR9激動劑,它們的分子結構、體內運輸、下游TLR-9信號傳導和pDC激活模式不同。CpG-A寡核苷酸誘導pDC分化能力最強,其主要負責I型干擾素應答。Vidutolimod(CMP-001)是一種CpG-a寡核苷酸,包裝在由噬菌體外殼蛋白Qβ形成的病毒樣顆粒內。在臨床前研究中,瘤內注射Vidutolimod已證明可誘導局部腫瘤消退,并限制了非靶向毒性。
在最近公布的一項1b期臨床研究(NCT02680184)中,評估了腫瘤內注射Vidutolimod聯(lián)合pembrolizumab的療效和安全性,顯示出克服晚期黑色素瘤患者的PD-1抑制劑耐藥性的潛力。
在本研究的劑量遞增階段,有44名曾接受抗PD-1治療的晚期黑色素瘤患者入組。44名患者中有11名(25%;95% CI,13%–40%)在使用RECIST v1.1的療效評估標準進行評估時獲得部分響應(PR)或完全響應(CR),其中4名CR,7名PR。
在有響應的患者中,每個受試者的平均反應持續(xù)時間(DOR)為19.5個月,包括5例反應>23個月的患者。中位緩解時間為2.5個月,中位無進展生存期(PFS)為2.8個月(95% CI, 2.7-5.4)。
CXCL10是一種I型干擾素誘導的趨化因子,介導T細胞遷移,是TLR9誘導體內pDC激活的主要藥效學標志物。在第一次注射Vidutolimod后,血清CXCL10水平沒有顯著增加。然而,CXCL10水平在第三次和隨后的Vidutolimod注射后2小時即升高,并在24小時達到峰值。此外,相比IL-6水平,在CR/PR/SD患者與PD患者中觀察到CXCL10血清水平升高的趨勢。
此外,PD和PR患者的基線和治療后腫瘤活檢顯示,與基線相比,PR患者的CD8+T細胞浸潤、PD-L1表達和干擾素-γ相關基因的表達增加。
安全性方面,兩名患者因TRAEs停止治療,兩名患者因PD相關不良事件停止治療。最常見的TRAEs(≥25%) 為流感樣癥狀、低血壓、注射部位疼痛和關節(jié)痛,這些都是模式識別受體激活的預期副作用。最常報告的3/4級TRAE是低血壓(16%,n=7)。不良事件或TRAE的嚴重程度和發(fā)生率沒有明顯的劑量關系。
目前,除了Vidutolimod外,還有幾個TLR9激動劑處于在研階段。
Tilsotolimod是另外一個非常有希望的TLR9激動劑,由Idera Pharmaceuticals開發(fā),獲得了美國FDA的快速通道,聯(lián)合Ipilimumab用于治療抗PD-1抗體難治性黑色素瘤,以及孤兒藥物資格指定用于治療IIb-IV期黑色素瘤。在I/II期臨床試驗中,客觀應答率(ORR)為22%,疾病控制率為71%,中位總生存期(OS)為21個月。目前處于黑色素瘤的關鍵3期臨床(NCT03445533)階段。
D-101是另一個TLR9激動劑,在黑色素瘤和頭頸部鱗癌(NCT02521870)、淋巴瘤(NCT02266147)中都進行了臨床研究,顯示增加了腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)量。目前主要和免疫檢查點抑制劑聯(lián)用,處于臨床2期階段。
此外,還有MGN1703,是由Mologen AG研發(fā)的TLR9激動劑,目前招募的臨床包括HIV和晚期實體瘤。PF-3512676是Pfizer在10多年前開發(fā)的TLR9B型激動劑,但是因為III期試驗陰性結果,已經終止開發(fā)。
與SD-101和tilsotolimod相比,vidutolimod是一種CpG-A寡脫氧核苷酸,可誘導pDC分化的獨特模式,導致I型干擾素分泌量更大,并在體外對CD4+和CD8+T細胞產生更大的刺激。將抗PD-1藥物與TLR9激動劑聯(lián)合使用至關重要,TLRs激動劑激活天然免疫,是適應性免疫活化的基石,因而他們具有聯(lián)合PD-1治療的天然屬性。此外,TLRs激動劑全身使用,可能會導致全身炎癥,產生不良的治療相關副作用,因而目前臨床開發(fā)的重點是局部瘤內注射,將炎癥局限在腫瘤局部。
原文標題 : TLR9激動劑克服PD-1抑制劑的耐藥性

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