TLR9激動劑克服PD-1抑制劑的耐藥性
模式識別受體（PRRs）是啟動和維持天然免疫的核心分子，PRRs主要包括TLRs、RGR家族和cGAS－STING等。他們檢測局部感染和／或組織損傷，從而防止全身感染，監(jiān)視惡性細胞產生。在癌癥患者中，對PD－1抑制劑產生積極響應的那些CD8＋T細胞浸潤并表達干擾素反應信號（如PD－L1）的腫瘤，I型干擾素反應對誘導抗腫瘤免疫至關重要。
對病毒感染產生I型干擾素的主要天然免疫細胞是漿細胞樣樹突狀細胞（pDC），其表達Toll樣受體7（TLR7）和TLR9，并且經常以失活狀態(tài)存在于腫瘤中。TLR7可被大多數(shù)RNA序列激活，而TLR9則被非甲基化CpG二核苷酸特異性激活，腫瘤內注射TLR激動劑可誘導干擾素反應信號和抗腫瘤CD8＋T細胞，從而改善對PD－1抑制劑的耐藥。因此，將TLR9激動劑與經批準的PD－1阻斷療法相結合是靶向癌癥免疫逃避的有效方法。
CpG－A、CpG－B和CpG－C寡核苷酸是三大類TLR9激動劑，它們的分子結構、體內運輸、下游TLR－9信號傳導和pDC激活模式不同。CpG－A寡核苷酸誘導pDC分化能力最強，其主要負責I型干擾素應答。Vidutolimod（CMP－001）是一種CpG－a寡核苷酸，包裝在由噬菌體外殼蛋白Qβ形成的病毒樣顆粒內。在臨床前研究中，瘤內注射Vidutolimod已證明可誘導局部腫瘤消退，并限制了非靶向毒性。
在最近公布的一項1b期臨床研究（NCT02680184）中，評估了腫瘤內注射Vidutolimod聯(lián)合pembrolizumab的療效和安全性，顯示出克服晚期黑色素瘤患者的PD－1抑制劑耐藥性的潛力。
在本研究的劑量遞增階段，有44名曾接受抗PD－1治療的晚期黑色素瘤患者入組。44名患者中有11名（25％；95％ CI，13％–40％）在使用RECIST v1．1的療效評估標準進行評估時獲得部分響應（PR）或完全響應（CR），其中4名CR，7名PR。
在有響應的患者中，每個受試者的平均反應持續(xù)時間（DOR）為19．5個月，包括5例反應＞23個月的患者。中位緩解時間為2．5個月，中位無進展生存期（PFS）為2．8個月（95％ CI， 2．7－5．4）。
CXCL10是一種I型干擾素誘導的趨化因子，介導T細胞遷移，是TLR9誘導體內pDC激活的主要藥效學標志物。在第一次注射Vidutolimod后，血清CXCL10水平沒有顯著增加。然而，CXCL10水平在第三次和隨后的Vidutolimod注射后2小時即升高，并在24小時達到峰值。此外，相比IL－6水平，在CR／PR／SD患者與PD患者中觀察到CXCL10血清水平升高的趨勢。
此外，PD和PR患者的基線和治療后腫瘤活檢顯示，與基線相比，PR患者的CD8＋T細胞浸潤、PD－L1表達和干擾素－γ相關基因的表達增加。
安全性方面，兩名患者因TRAEs停止治療，兩名患者因PD相關不良事件停止治療。最常見的TRAEs（≥25％） 為流感樣癥狀、低血壓、注射部位疼痛和關節(jié)痛，這些都是模式識別受體激活的預期副作用。最常報告的3／4級TRAE是低血壓（16％，n＝7）。不良事件或TRAE的嚴重程度和發(fā)生率沒有明顯的劑量關系。
目前，除了Vidutolimod外，還有幾個TLR9激動劑處于在研階段。
Tilsotolimod是另外一個非常有希望的TLR9激動劑，由Idera Pharmaceuticals開發(fā)，獲得了美國FDA的快速通道，聯(lián)合Ipilimumab用于治療抗PD－1抗體難治性黑色素瘤，以及孤兒藥物資格指定用于治療IIb－IV期黑色素瘤。在I／II期臨床試驗中，客觀應答率（ORR）為22％，疾病控制率為71％，中位總生存期（OS）為21個月。目前處于黑色素瘤的關鍵3期臨床（NCT03445533）階段。
D－101是另一個TLR9激動劑，在黑色素瘤和頭頸部鱗癌（NCT02521870）、淋巴瘤（NCT02266147）中都進行了臨床研究，顯示增加了腫瘤浸潤淋巴細胞數(shù)量。目前主要和免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，處于臨床2期階段。
此外，還有MGN1703，是由Mologen AG研發(fā)的TLR9激動劑，目前招募的臨床包括HIV和晚期實體瘤。PF－3512676是Pfizer在10多年前開發(fā)的TLR9B型激動劑，但是因為III期試驗陰性結果，已經終止開發(fā)。
與SD－101和tilsotolimod相比，vidutolimod是一種CpG－A寡脫氧核苷酸，可誘導pDC分化的獨特模式，導致I型干擾素分泌量更大，并在體外對CD4＋和CD8＋T細胞產生更大的刺激。將抗PD－1藥物與TLR9激動劑聯(lián)合使用至關重要，TLRs激動劑激活天然免疫，是適應性免疫活化的基石，因而他們具有聯(lián)合PD－1治療的天然屬性。此外，TLRs激動劑全身使用，可能會導致全身炎癥，產生不良的治療相關副作用，因而目前臨床開發(fā)的重點是局部瘤內注射，將炎癥局限在腫瘤局部。
原文標題 : TLR9激動劑克服PD-1抑制劑的耐藥性
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