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鋅改性硼硅酸鹽生物活性玻璃可有效調節(jié)局部血管生成與免疫反應

2025-01-06 14:09

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

鋅（Zn）是人體必需的微量元素，在體內的相對豐度僅次于鐵（Fe）。鋅的一個至關重要的生化功能在于其能夠作為輔酶因子和蛋白質的活性中心，因此是調節(jié)酶活性和大分子化合物的核心元素。鋅在軟硬組織的形成和發(fā)育、免疫調節(jié)、血管生成以及隨后組織缺陷的自我修復激活中起著至關重要的作用。近年來，由于研究發(fā)現鋅還具有刺激血管生成和調節(jié)免疫反應的能力，因此很多研究將鋅作為一種重要成分加入到組織修復材料中。

生物活性玻璃（bioactiveglass，BAG）是一類能對機體組織進行修復、替代與再生、具有能使組織和材料之間形成鍵合作用的材料。生物活性玻璃的降解產物能夠促進生長因子的生成、促進細胞的繁衍、增強成骨細胞的基因表達和骨組織的生長。它是迄今為止唯一既能夠與骨組織成鍵結合，同時又能與軟組織相連接的人工生物材料。但由于玻璃材料多存在脆性大、機械強度差、易團聚且結構不可控等缺點，使其在各領域中的應用受到限制。對此，當前大多數研究主要聚焦于采用冷凍干燥法、溶膠凝膠法等將其與有機或無機材料進行混合，以改善BAG的機械性能及其脆性等，進而增加其臨床應用、拓展其應用領域。

溶膠-凝膠技術可以在相對溫和的條件下制備具有高比表面積(SSA)的納米生物活性玻璃，并且制備的生物活性玻璃具有均勻的成分和可控的形狀。此外，溶膠-凝膠技術制備的生物活性玻璃的網絡和微觀結構較為松散，這使得玻璃內部具有大量的孔隙結構和網絡斷點，因此生物活性玻璃在體外具有更高的離子溶解速率。大量研究表明，通過溶膠-凝膠工藝制備的生物活性玻璃在控制細胞增殖、粘附和分化方面具有顯著優(yōu)勢。這些作用將通過其納米級效應有助于組織再生。雖然廣泛應用于各種軟硬組織再生策略，但溶膠-凝膠衍生的硼硅酸鹽生物活性玻璃在局部植入后，其高SSA和快速離子釋放是否會引起局部高炎癥反應是一個問題。此外，溶膠-凝膠衍生的硼硅酸鹽生物活性玻璃的納米效應是否會在植入后對機體的內臟器官和循環(huán)代謝帶來一定的副作用，目前仍是未知的。醫(yī)療器械體外生物相容性評價的黃金標準是基于ISO 10993標準，那是一個靜態(tài)的細胞培養(yǎng)系統。然而，考慮到生物活性玻璃的降解產物會在靜態(tài)環(huán)境中積累，并且由于釋放的離子濃度高不可避免地會對細胞產生細胞毒性。因此生物活性玻璃的安全性評估也面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

為了對生物活性玻璃的生物安全性和有效性驗證提供更精確和科學的見解。并將鋅(Zn)摻入到溶膠-凝膠衍生的硼硅酸鹽生物活性玻璃(SBSGs)中，制備出了鋅摻入硼硅酸鹽生物活性玻璃(SBSG-Zn)，以補充其組織修復能力和免疫調節(jié)的潛力。天津科技大學與中科院深圳先進院聯合培養(yǎng)的2020級生物與醫(yī)藥專業(yè)學位碩士研究生張麗艷等人于2024年在《ACS Applied Materials & Interfaces》雜志（IF=8.3，JCR Q1）發(fā)表了題為“對。”的文章。文章的通訊作者是天津科技大學羅學剛教授及中科院中國科學院深圳先進技術研究院的潘浩波教授和崔旭教授。

所用到的主要方法

METHODS

（1）溶膠-凝膠法制備硼硅酸鹽生物活性玻璃：溶膠-凝膠生物活性玻璃是由大量的粒徑為幾十納米的微球組成，微球堆積間隙形成均勻分布的微孔，孔徑分布在幾納米到幾十納米�？s聚過程可形成二氧化硅無機網絡,水和醇的揮發(fā)造成網絡的多孔性，使其具有較大的比外表積。高的比外表積和均勻分布的微孔有利于提高材料的化學反應活性和降解速度，形成較多的羥磷灰石礦物的成核位以及改善材料的組織細胞親和性，促進有利于新骨生長的各種膠原、蛋白物質及骨細胞的附著。

（2）電感耦合等離子體質譜法(ICP-MS)：是一種無機多元素分析技術，利用電感耦合等離子體將樣品中的原子化并電離,然后通過質譜儀對離子進行分離和檢測。高溫等離子體使樣品去溶劑化、汽化解離和電離,質譜部分利用不同離子的質荷比差異，實現了對各種元素的準確分辨和定量分析。

（3）x射線粉末衍射(XRD)

（4）傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)

（5）場發(fā)射高分辨率透射電鏡(FE-TEM)

（6）激光粒度ζ電位分析儀測試玻璃粒徑

（7）比表面積法（SSA）和孔徑測試儀測試玻璃的介孔結構和比表面積

（8）x射線光電子能譜(XPS)：是基于光電效應，它通過使用特定能量的X射線對樣品表面進行照射，從而激活光電子，然后使用能量分析器對其進行捕獲和分析，從而得到光電子能譜圖。它不僅可以提供分子結構和原子價態(tài)方面的信息，還能為電子材料研究提供各種化合物的元素組成和含量、化學狀態(tài)、分子結構、化學鍵方面的信息。

（5）哺乳動物細胞對生物活性玻璃的體外反應

（6）大鼠皮下模型中生物活性玻璃對血管生成和炎癥的反應

文章主要內容摘要

ABSTRACT

現有ISO 10993標準測試方法并不能適應生物可降解材料（如生物活性玻璃）的評估，因為靜態(tài)環(huán)境中降解產物的積累可能會導致細胞活力受損。因此，迫切需要創(chuàng)新的方法來定制化分析這些材料獨特的生物降解特性，為生物安全性和有效性驗證提供更精確和科學的見解。由于鋅對血管生成和免疫的雙向調節(jié)作用，本研究將其摻入溶膠-凝膠衍生的硼硅酸鹽生物活性玻璃（SBSG）中，制備了含鋅硼硅酸鹽生物活性玻璃（SBSG-Zn），以補充生物活性玻璃的組織修復能力。SBSG和SBSG-Zn玻璃均由納米顆粒、狹縫中孔、高比表面積和生物活性組成。根據ISO 10993標準進行的體外比較分析表明，只有在適當的稀釋率下（例如本研究中使用的8倍稀釋），SBSG和SBSG-Zn玻璃的提取物與人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）一起培養(yǎng)時才表現出較低的細胞毒性。值得注意的是，SBSG-Zn玻璃顯示出能夠顯著促進HUVEC中血管生成基因的表達。此外，在釋放離子的適當濃度范圍內，SBSG-Zn玻璃提取物不僅可促進細胞存活，而且還能調節(jié)抗炎基因的表達、抑制促炎基因。SBSG和SBSG-Zn玻璃植入大鼠皮下缺損模型后，均表現出局部免疫調節(jié)和血管生成作用。SBSG-Zn能夠明顯調節(jié)巨噬細胞中M1/M2極化，這主要是通過改變巨噬細胞中關鍵因子的分泌狀況及HUVEC中相關生長因子的表達來實現的。這些發(fā)現表明：通過將鋅摻入生物活性玻璃中可以有效調節(jié)局部血管生成并調節(jié)免疫，且應用適當的離子劑量有助于實現最佳治療效率。

簡而言之，本研究的主要內容有：（1）溶膠-凝膠衍生的硼硅酸鹽生物活性玻璃的表征（2） SBSG和SBSG-Zn玻璃對體外血管生成的調控作用（3） THP-1細胞的體外免疫調節(jié)（4）在皮下動物模型中，生物活性玻璃的生物相容性、血管生成和免疫調節(jié)