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新研究發(fā)現(xiàn)，一種可延緩阿爾茨海默病發(fā)病的罕見基因突變，其作用機制在于抑制腦內(nèi)免疫細胞的炎癥信號傳導(dǎo)。這一發(fā)現(xiàn)為“腦部炎癥是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的核心驅(qū)動因素”提供了新證據(jù)，并暗示其可能成為此類疾病的關(guān)鍵治療靶點。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院

6月23日

由威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine，WCM）研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項臨床前研究深入分析了 APOE3-R136S 突變（又稱“基督城突變”）的作用：該突變近期被發(fā)現(xiàn)可延緩遺傳性早發(fā)型阿爾茨海默病。研究團隊證實，該突變通過抑制 cGAS-STING 通路（一種在阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病中異常激活的先天免疫信號級聯(lián)反應(yīng)）發(fā)揮保護作用。研究還發(fā)現(xiàn)，使用一種類似藥物的抑制劑從藥理學(xué)層面阻斷 cGAS-STING 通路，可在臨床前模型中復(fù)現(xiàn)該突變的關(guān)鍵保護效應(yīng)。研究結(jié)果近日發(fā)表在《免疫》（Immunity）雜志上。

研究于2025年6月23日發(fā)表在《Immunity》（最新影響因子：26.3）雜志上

“這是一項令人振奮的研究，它表明即使存在顯著的 tau 蛋白聚集，抑制 cGAS-STING 通路仍可能增強大腦對阿爾茨海默病的抵抗力，”該研究資深作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院神經(jīng)退行性疾病 Burton P. 和 Judith B. Resnick 杰出教授兼 Helen 和 Robert Appel 阿爾茨海默病研究所所長甘莉（Li Gan）博士表示。

本研究共同第一作者為 Sarah Naguib 博士、Chloe Lopez-Lee 博士和 Eileen Ruth Torres 博士，三人均為甘莉?qū)嶒炇也┦亢笱芯繂T。

阿爾茨海默病困擾著美國至少 700 萬成年人，其病因與治療手段的探索長期陷于困境。越來越多證據(jù)表明，tau 蛋白（而非淀粉樣蛋白）才是神經(jīng)退行性變和認知能力下降的關(guān)鍵驅(qū)動因素。然而，個體對 tau 蛋白毒性的易感性或抵抗性機制仍不明確。盡管腦內(nèi)存在大量淀粉樣蛋白沉積，但“基督城突變”（Christchurch mutation）仍能保護個體免受 tau 蛋白病變和認知能力下降的影響，這為破解謎題提供了重要線索。

APOE3基因中的基督城突變通過抑制腦部炎癥來預(yù)防tau蛋白病

這一罕見突變位于 APOE 基因（編碼膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白——載脂蛋白E），最初由新西蘭基督城實驗室發(fā)現(xiàn)。2019 年，科學(xué)家在研究一個哥倫比亞家族性早發(fā)型阿爾茨海默病群體（患者通常在50歲前發(fā)病）時報告稱，一名攜帶兩份“基督城突變”的家族成員直至 70 多歲仍保持認知健康。盡管其腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積嚴重，但 tau 蛋白水平卻較低。后續(xù)研究（主要在動物模型中開展）證實了該突變的益處，但其保護機制尚未明確。

在最新研究中，甘莉團隊將“基督城突變”引入易發(fā)生 tau 蛋白聚集的小鼠 APOE 基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該突變可保護動物免受阿爾茨海默病典型特征的影響，包括 tau 蛋白聚集、突觸損傷和腦活動紊亂。這些保護效應(yīng)可追溯至對 cGAS-STING 通路的抑制——該通路本應(yīng)在應(yīng)對病毒威脅時激活，但在阿爾茨海默病中呈慢性激活狀態(tài)。

“該突變在腦功能層面改善疾病的效應(yīng)尤其令人鼓舞，此前從未有過相關(guān)報道，” Naguib 博士指出。

Sarah Naguib 博士

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，“基督城突變”的保護機制主要源于對小膠質(zhì)細胞（腦內(nèi)免疫細胞）炎癥狀態(tài)的調(diào)控。小膠質(zhì)細胞及其在阿爾茨海默病中的炎癥反應(yīng)長期被視為疾病進程的潛在驅(qū)動因素。當(dāng)研究團隊使用 cGAS-STING 信號通路的小分子抑制劑治療 tau 蛋白病變小鼠時，觀察到突觸保護效應(yīng)及腦細胞分子層面的改變，與保護性突變的作用高度相似。

鑒于 cGAS-STING 信號通路在疾病進展中的作用證據(jù)不斷累積，研究團隊正探索其在其他神經(jīng)退行性疾病中的角色，并在不同疾病動物模型中測試抑制劑的療效。

“我們無法通過基因編輯將罕見的‘基督城突變’引入人體以預(yù)防阿爾茨海默病，”甘莉博士表示，“但靶向其調(diào)控的同一通路——cGAS-STING，可能為阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病提供全新治療策略。”

創(chuàng)立于1898年的威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院

參考文獻

Source：Weill Cornell Medicine

Alzheimer’s protective mutation works by taming inflammation in the brain

Reference：

Sarah Naguib et al, The R136S mutation in the APOE3 gene confers resilience against tau pathology via inhibition of the cGAS-STING-IFN pathway, Immunity (2025). DOI: 10.1016/j.immuni.2025.05.023. www.cell.com/immunity/abstract … 1074-7613(25)00244-4

       原文標題 : “基督城突變”通過抑制腦部炎癥發(fā)揮作用