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科學(xué)家開發(fā)了一種創(chuàng)新的人類神經(jīng)元模型，該模型能夠穩(wěn)健地模擬 tau 蛋白在大腦中的聚集傳播過程。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院

4月5日消息

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）的科學(xué)家開發(fā)了一種創(chuàng)新的人類神經(jīng)元模型，該模型能夠穩(wěn)健地模擬 tau 蛋白在大腦中的聚集傳播過程，這是阿爾茨海默病和額顳葉失智癥中導(dǎo)致認(rèn)知能力下降的過程。這一新模型幫助科學(xué)家們識(shí)別出了可能阻斷 tau 蛋白傳播的新型治療靶點(diǎn)。這項(xiàng)近日發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志上的臨床前研究，是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域的重大進(jìn)展。

研究于2024年4月5日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：64.5）雜志上

“目前沒有任何療法可以阻止阿爾茨海默病患者大腦中 tau 蛋白聚集物的擴(kuò)散，”主要研究作者甘莉博士說，她是海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的主任，也是威爾康奈爾醫(yī)學(xué)菲爾家族腦和心理研究所（Feil Family Brain and Mind Research Institute）神經(jīng)退行性疾病的 Burton P. 和 Judith B. Resnick 特聘教授，“我們的 tau 蛋白傳播的人類神經(jīng)元模型克服了以前模型的局限性，并揭示了以前未知的藥物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。”

人類多能干細(xì)胞可以發(fā)育成體內(nèi)的任何細(xì)胞，并可以被誘導(dǎo)成為神經(jīng)元，以在實(shí)驗(yàn)室中模擬腦部疾病。然而，模擬 tau 蛋白在這些年輕神經(jīng)元中的傳播幾乎是不可能的，因?yàn)?tau 蛋白在衰老的大腦中傳播需要幾十年的時(shí)間。

甘博士的團(tuán)隊(duì)利用 CRISPR 技術(shù)修改人類干細(xì)胞的基因組，促使其表達(dá)與疾病性衰老大腦相關(guān)的 tau 蛋白形式。“這個(gè)模型徹底改變了游戲規(guī)則，在幾周內(nèi)就模擬了神經(jīng)元中 tau 蛋白的傳播，這一過程通常需要幾十年才能在人類大腦中完成，”甘博士說。

人類干細(xì)胞來源的神經(jīng)元染色顯示細(xì)胞核內(nèi)的DNA(藍(lán)色)、神經(jīng)元細(xì)胞骨架(紅色)和tau蛋白聚集物(綠色)

為了阻止 tau 蛋白的傳播，甘博士的團(tuán)隊(duì)采用 CRISPRi 篩選技術(shù)，禁用了 1000 個(gè)基因，以確定它們在 tau 蛋白傳播中的作用。他們發(fā)現(xiàn)了 500 個(gè)對 tau 蛋白豐度有顯著影響的基因。

“CRISPRi 技術(shù)使我們能夠采用無偏見的方法尋找藥物靶點(diǎn)，而不局限于其他科學(xué)家先前報(bào)道的內(nèi)容，”威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院研究生院的神經(jīng)科學(xué)博士研究生、甘實(shí)驗(yàn)室成員之一 Celeste Parra Bravo 說。

Celeste Parra Bravo

其中一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)涉及 UFMylation 級聯(lián)反應(yīng)，這是一種細(xì)胞過程，涉及將一種名為 UFM1 的小分子蛋白附著到其他蛋白上。此前人們并不了解這一過程與 tau 蛋白傳播之間的聯(lián)系。對阿爾茨海默病患者大腦的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，UFMylation 發(fā)生改變，該團(tuán)隊(duì)還在臨床前模型中發(fā)現(xiàn)，抑制 UFMylation 所需的酶可以阻止神經(jīng)元中 tau 蛋白的傳播。

“我們特別受到鼓舞的是，確認(rèn)抑制 UFMylation 可以在人類神經(jīng)元和小鼠模型中阻斷 tau 蛋白的傳播，”論文共同作者、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院阿佩爾研究所神經(jīng)科學(xué)研究副教授 Shiaoching Gong 博士說。

Shiaoching Gong 博士

甘博士表示，許多阿爾茨海默病的治療方法最初在小鼠模型中顯示出希望，但在人類臨床試驗(yàn)中并未成功。有了這種新的人類細(xì)胞模型，她對未來道路充滿信心。“我們在人類神經(jīng)元中的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)真正能夠?qū)υ馐苓@種毀滅性疾病折磨的人們產(chǎn)生影響的新療法打開了大門。”

創(chuàng)立于1898年的威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Weill Cornell Medical College

Human neuron model paves the way for new Alzheimer's therapies

Reference：

Celeste Parra Bravo et al, Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.015

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       原文標(biāo)題 : 人類神經(jīng)元模型為阿爾茨海默病的新療法鋪平了道路