mRNA疫苗在感染性疾病的研究進展
寨卡病毒疫苗
寨卡病毒感染于1947年首次被發(fā)現(xiàn)，感染寨卡病毒的患者通常無癥狀或出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹和肌肉疼痛等輕微癥狀。然而，寨卡病毒在2015－2016年美洲流行期間成為全球健康危機，該病毒在懷孕期間導致嚴重胎兒神經(jīng)畸形和胎兒死亡。膜和包膜蛋白（prM－E）是針對寨卡病毒的mRNA疫苗常見的抗原選擇，因為針對prM－E的中和抗體可以防止病毒融合。
Moderna與華盛頓大學醫(yī)學院合作，開發(fā)了一種改良的prM－E mRNA，其中包含E蛋白中的突變?nèi)诤檄h(huán)形表位。兩個10?g劑量的mRNA可保護小鼠免受寨卡病毒攻擊，并減少登革熱增強抗體的產(chǎn)生。這些令人鼓舞的臨床前結(jié)果促進了I期試驗的進行，中期結(jié)果表明，疫苗mRNA－1893在10天內(nèi)誘導94－100％的血清轉(zhuǎn)陽，耐受性良好。
此外，另一項研究使用被動免疫方法，利用基于角鯊烯的納米載體遞送編碼ZIKV中和抗體的mRNA。對于免疫系統(tǒng)受損而無法合成自身抗體的免疫缺陷患者來說，這是一種很有吸引力的方法。
HIV病毒疫苗
全球范圍內(nèi)，艾滋病毒目前影響3800萬人，預計到2030年將影響多達4200萬人。盡管已進行了30年的研究，但尚未開發(fā)出有效的疫苗，這主要是因為HIV包膜蛋白具有顯著的抗原性多樣性以及隱藏關鍵包膜蛋白表位“聚糖屏障”。幾項臨床前研究已經(jīng)使用了多種載體，包括陽離子納米乳劑、DOTAP／DOPE脂質(zhì)體、Polymers和可電離LNP，它們在不同程度看到了一些效果。這些研究表明，除了有效的載體外，新的抗原對于有效地靶向HIV是非常關鍵的。
呼吸道合胞病毒疫苗
呼吸道合胞病毒是全球急性下呼吸道感染的主要原因。每年，估計有60000名5歲以下兒童死亡，超過14000名65歲以上的人死亡。
目前的RSV候選疫苗主要針對高度保守的F蛋白。盡管一些候選者由于中和抗體滴度不足而未能通過臨床試驗，但對F蛋白構(gòu)象的新發(fā)現(xiàn)表明，針對融合前構(gòu)象接種疫苗可產(chǎn)生優(yōu)異的中和抗體反應。這一發(fā)現(xiàn)有望改進未來的疫苗設計。
Moderna正在評估編碼融合前F蛋白的三種單劑量候選疫苗：mRNA－1172和mRNA－1777用于成人，以及mRNA－1345用于兒童。在I期臨床試驗中，mRNA－1777誘導RSV中和抗體產(chǎn)生強烈的體液反應，CD4＋T細胞對RSV F蛋白產(chǎn)生反應，且無嚴重不良事件。mRNA－1345的序列已被進一步設計和密碼子優(yōu)化，以增強相對于mRNA－1777的翻譯和免疫原性。接種后1個月，mRNA－1345產(chǎn)生的中和抗體滴度約為mRNA－1777的八倍。最終，Moderna的目標是將mRNA－1345與其兒科人類偏肺病毒／副流感病毒3型（hMPV／PIV3）候選疫苗mRNA－1653整合，并用單一配方為兒童接種針對三種不同病原體的疫苗。
埃博拉病毒疫苗
埃博拉病毒（EBOV）于1976年首次被確定為導致埃博拉病爆發(fā)的病原體。這種病毒性出血熱在2014－2016年西非埃博拉疫情中奪走了11000多條生命。2019年，F(xiàn)DA批準了一種基于重組水泡性口炎病毒（VSV）的埃博拉疫苗（rVSV－EBOV）。盡管與未接種疫苗相比，rVSV－EBOV在預防埃博拉傳播方面的有效性為97．5％，但臨床試驗注意到一些安全問題（例如急性關節(jié)炎和皮疹）。
抗EBOV的mRNA疫苗可能比這種基于病毒的疫苗更安全，因為它們不會在體內(nèi)復制。一種編碼EBOV糖蛋白的mRNA疫苗已在小鼠中證明了效力。該疫苗通過CD8＋和CD4＋T細胞誘導糖蛋白特異性IgG抗體和IFN－γ以及IL－2的強烈表達，可保護動物免受致命病毒的傷害。
狂犬病毒疫苗
狂犬病是一種人畜共患病，以神經(jīng)癥狀為特征，死亡率近100％。盡管已有疫苗獲批，但每年仍有5萬多人死于狂犬病，這突出表明需要更有效、更廉價的疫苗。
為了滿足這一需求，CureVac利用其RNActive平臺，篩選出編碼狂犬病病毒糖蛋白的未經(jīng)修飾的mRNA疫苗CV7201。在一項臨床前研究中，CV7201可誘導小鼠和豬的高中和抗體滴度，并誘發(fā)抗原特異性CD4＋和CD8＋T細胞反應。但是在I期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，雖然給藥途徑不影響免疫反應，但給藥裝置只有皮內(nèi)注射器產(chǎn)生短暫的體液免疫反應。這種弱的給藥效果以及高發(fā)生率的不良事件表明需要進一步優(yōu)化給藥平臺。
隨后，CureVac使用Acuitas Therapeutics生產(chǎn)的專有LNP作為其新疫苗CV7202的載體。在一項臨床前研究中，CV7202誘導產(chǎn)生強抗體滴度和CD8＋和CD4＋T細胞反應。I期臨床試驗結(jié)果表明，兩個1?g劑量可產(chǎn)生高滴度中和抗體以及強適應性免疫反應，耐受性良好。
瘧原蟲疫苗
盡管開發(fā)中的絕大多數(shù)mRNA疫苗是為了防止病毒感染，但也有預防其他傳染病的努力。瘧疾是由單細胞真核寄生蟲引起的，其發(fā)病率和殺傷力位居榜首。每年，瘧疾折磨著全世界2億多人，奪走40多萬患者的生命。由于缺乏表面抗原和瘧原蟲的復雜生命周期，抗瘧疫苗的生產(chǎn)一直很困難。幸運的是，人體對瘧原蟲感染的自然免疫反應的研究已經(jīng)確定了潛在的非表面抗原靶點。
例如，瘧原蟲分泌的細胞因子巨噬細胞遷移抑制因子（PMIF）已被證明可阻止T細胞產(chǎn)生長期記憶。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，從基于角鯊烯的陽離子納米乳劑中制備了一種疫苗，該納米乳劑裝載有編碼PMIF的自擴增mRNA。兩個15?g劑量可改善輔助性T細胞的發(fā)育，并誘發(fā)抗瘧原蟲IgG抗體和記憶性T細胞反應。
另一項關于瘧疾感染的機制研究發(fā)現(xiàn)，惡性瘧原蟲富含谷氨酸蛋白（PfGARP）是一種潛在的mRNA疫苗靶點。一種編碼PfGARP抗原的核苷修飾mRNA疫苗正在開發(fā)中，該疫苗使用了Acuitas Therapeutics專有的LNP。臨床前研究表明，該疫苗可以降低動物感染瘧原蟲后的反應。
參考文獻：
1． mRNA vaccines for infectious diseases： principles， delivery and clinical translation． Nat RevDrug Discov． 2021 Aug 25 ： 1–22．
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